O njegovom se ranom životu ne zna mnogo. Studirao je matematiku i pomorstvo, te se pridružio mornarici. Kao plemić, služio je na dvoru prije nego ga je Kralj Emanuel odabrao da vodi ekspediciju prema Indiji.
Zašto ići u Indiju?
Portugalci su već dulje vrijeme željeli uspostaviti morski pravac prema Indiji. U ranom XV. stoljeću portugalski princ po imenu Henrik Navigator počeo je slati ekspedicije da istražuju afričku obalu. Henrik je želio pronaći pravac prema Indiji da bi s njome mogao trgovati i tamo širiti kršćanstvo. Ekspedicije koje je poslao Henrik Navigator nisu uspjele doći do Indije. Kralj John, a zatim i Kralj Emanuel, željeli su dovršiti ovaj zadatak. Pravac prema Indiji omogućio bi Portugalu da se domogne mirodija. Već su postojali trgovački pravci, ali njih su nadzirali Muslimani u sjevernoj Africi. Morski bi pravac omogućio Portugalu neovisnu trgovinu.
Da Gamino putovanje
Vasco da Gama je isplovio 8. srpnja 1497. Pošao je na put s četiri broda koja su bila izgrađena posebno za tu priliku. Brodovi su doplovili do donjeg vrha Afrike, održavajući prilično veliku udaljenost od obale. U studenom su došli do Rta Dobre nade — rta u južnoj Africi koji razdvaja Atlantski i Indijski ocean. Nakon što su oplovili Rt, da Gama je naredio da se rastavi njihov brod za snabdijevanje. Zatim su ponovo digli jedra i zaplovili oko Istočne obale Afrike, te su u ožujku stigli na otok Moçambique. Tamošnje je stanovništvo mislilo da su da Gama i njegova posada Muslimani, pa su mu dodijelili dvojicu kormilara da mu pomognu na njegovom putovanju. Brodovi su u travnju stigli do Kenije. Tamo je da Gama pronašao još dva kormilara koji su znali put do Indije. Ponovo su digli jedra i zaplovili preko Indijskog oceana. Nakon 23 dana plovidbe posada je ugledala kopno — uspjeli su doći do Indije.
Pokušaj trgovanja
Pronašavši morski pravac do Indije, da Gama je pokušao uspostaviti trgovinski sporazum s lokalnim vođom koji se zvao Zamorin. Međutim, muslimanski trgovci nisu bili dobronamjerni pa roba koju su Portugalci ponijeli sa sobom nije bila dobre kvalitete, tako da sporazum nije bio uspostavljen. 
Vasco da Gama i njegovi ljudi napustili su Indiju i zaplovili natrag prema Portugalu. Mnogi su se razboljeli od skorbuta i umrli na povratnom putovanju. Ostatak je stigao kući u rujnu 1499.
Povratak u Indiju
Nakon što se da Gama vratio u Portugal, drugi mornar po imenu Pedro Álvares Cabral poslan je u Indiju da uspostavi trgovinske veze. Čitava njegova posada je masakrirana, pa je da Gama poslan natrag u Indiju da ih osveti. Na svojem putovanju, da Gama je napao muslimanski brod koji se vraćao s hodočašća i pobio 400 ljudi, žena i djece koji su se nalazili na brodu. Kada je stigao u Indiju, prisilio je Zamorina na uspostavu mira, a zatim se vratio kući s brodom punim mirodija.
Da Gama je proveo narednih 20 godina živeći u Portugalu. Posljednji je put otputovao u Indiju 1524. godine da se obračuna s korupcijom u portugalskoj kolonijalnoj vladi. Razbolio se i umro tri mjeseca nakon dolaska, 24. prosinca 1524.
